晚期肝癌靶向药突破治疗困境，耐药病人有了新希望

　　近日，和誉医药自主研发的高选择性小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼 (ABSK011)开始面向国内招募符合条件的晚期肝细胞癌病人，相关招募公告如下：

　　免费招募

　　本研究由中国科学院院士、同济医院外科学系主任陈孝平教授牵头，已获得国家药品监督管理局的批准,并通过同济医院伦理委员会的批准，将在中国约60家医院开展，计划招募约140例符合条件的晚期肝细胞癌病人。

　　主要的入选条件有：

　　1、筛选前理解、签署书面知情同意书；

　　2、年龄≥18岁；

　　3、确诊的晚期或不可切除肝细胞癌病人；

　　4、既往接受过治疗肝癌的PD-(L)1抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKI),可以分别单独或联合使用，并且均出现疾病进展；

　　5、可提供存档或接受新鲜活检的肝脏肿瘤组织样本用于FGF19过表达检测；

　　6、有至少1个可测量病灶；

　　7、体能状态良好；

　　8、器官功能和骨髓造血功能良好。

　　如果您符合上述要求，并且自愿参加本研究，可与医生联系，了解该研究更详细的情况。医生将会对您进行详细的讲解和评估。

　　肝癌作为全球范围内的高发恶性肿瘤，其现状严峻且呈现显著的地区性特征，中国是全球肝癌发病和死亡病例最多的国家，约占全球新发病例的42%。[1], [2]

　　确诊多是晚期，耐药后无药可用

　　肝癌的发生是多种因素共同作用的结果，包括慢性肝炎病毒感染（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、长期饮酒导致的肝硬化、黄曲霉毒素暴露、遗传因素以及代谢综合征等。这些因素会损害肝脏细胞的DNA，导致基因突变，进而促使正常肝细胞向癌细胞转化。

　　早期肝癌（如直径≤2厘米）可通过手术切除、消融（射频、微波等）或肝移植根治，根治性治疗后5年生存率可达66.3%～90%。

　　但由于肝癌隐秘性强，早期表现不明显，导致多数病人确诊时已为中晚期。中晚期病人依赖介入治疗（如肝动脉化疗栓塞）、靶向药物及免疫治疗（如PD-1抑制剂），但容易出现耐药，一旦出现疾病进展，病人就面临"无药可用"的困境，生存率骤降至不足15%。

　　靶向治疗：精准修理"故障信号通路"

　　得益于基因测序技术的发展，我们已经可以精准发现多种癌细胞靶点，也出现了众多的靶向药物。它们的出现显著改善了部分肝癌病人的预后，开启了肿瘤靶向治疗的新时代。

　　靶向治疗是一种基于肿瘤细胞分子特征的精准治疗手段，其核心在于识别并作用于癌细胞特有的基因突变或异常表达的分子靶点，从而阻断肿瘤生长、增殖和转移的关键信号通路。

　　正常细胞的生长和分裂是有序的，就像工厂按照既定的生产流程和计划进行生产，而癌细胞就是一个被病毒入侵的"叛变"细胞工厂，其生长和分裂的"生产流程"出现了故障，变得不受控制。

　　靶向治疗药物就像是精准的"维修工人"，它们能够识别癌细胞特有的"故障信号通路"，也就是分子靶点，然后针对性地进行"维修"，阻止癌细胞的异常生长和增殖，同时尽量不干扰正常细胞的正常生理功能。

　　但是，靶向治疗在不断发展中也面临着一些挑战，如耐药机制的出现，这促使科研人员不断探索新的靶点和治疗策略。目前肝癌治疗领域，使用较多的药物为多激酶抑制剂，但由于副作用较大，临床迫切需要新型靶向药物来满足病人的需求。

　　肝脏里有一条名叫FGF19/FGFR4的信号通路，平时是个"好好先生"——帮助修复肝损伤、维持代谢平衡。但一旦它"黑化"（异常激活），就会变成肝癌的帮凶，促进肿瘤生长和转移。

　　科学家们针对这个靶点，研发了新一代抗癌药ABSK-011。它像一把"分子钥匙"，专门插进FGFR4蛋白的锁孔（激酶结构域），抑制FGF19与FGFR4的结合，从而精准切断癌细胞的生长信号，还避免了误伤正常细胞。

　　I期研究结果证实在经靶免治疗进展的FGF19阳性病人中，客观缓解率达44.8%，中位无进展生存期可达5个月，且安全性良好。而与PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）联用，客观缓解率达50%，最长缓解持续15.4个月。

　　作为全球首个进入关键性临床研究的FGFR4抑制剂，ABSK-011有望成为首个获批药物。

　　参考文献：

　　1. World Health Organisation: Globocan 2020 – Liver Factsheet. Available at:https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf

　　2. World Health Organisation: Globocan 2020 – China Factsheet. Available at:http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　联系团队：肝脏外科程琪副教授、黄助理

　　电话：13797092711、15971256902

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